Het gebouw van NEMO is al van ver af te herkennen: als een boeg van een enorm kopergroenkleurig schip op volle zee steekt het boven de Amsterdamse IJ-tunnel uit. Omgeven door de haven en gelegen op loopafstand van het Amsterdamse Centraal Station, gaat dit moderne ontwerp met gemak op in de historische omgeving. De architect achter NEMO is de Italiaanse Renzo Piano, bekend van onder meer het Centre Pompidou in Parijs.
Nemo Science Museum is rolstoeltoegankelijk en er is een rolstoeltoilet aanwezig.